Zwanzig Jahre Alzheimer-Forschung könnten auf Betrug beruhen

Im vergangenen Monat kündigte das Pharmaunternehmen Genentech die ersten klinischen Studien mit Crenezumab an, einem Medikament, das auf Amyloidproteine ​​abzielt, die klebrige Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten bilden. Das Medikament hat in Tierversuchen gute Ergebnisse gezeigt und wurde in den letzten Jahren mit Spannung als eine der vielversprechendsten Behandlungen erwartet. Das Medikament hat jedoch nicht gewirkt. In der Praxis verlangsamte oder verhinderte Crenezumab den kognitiven Rückgang bei Menschen mit einer Prädisposition für die Alzheimer-Krankheit nicht.

Letztes Jahr genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) die Verwendung von Aduhelm, einem neuen Medikament von Biogen, das so teuer war, dass die Kosten der Krankenversicherung erhöhen alle Amerikaner, auch diejenigen, die dieses Medikament nie gebraucht haben. Aduhelm ist das erste zugelassene Medikament zur Bekämpfung der Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn. Die Tatsache, dass Aduhelm Plaque reduziert, aber die Alzheimer-Krankheit nicht verändert, macht die Zulassung des Medikaments in Höhe von 56.000 US-Dollar pro Dosis gelinde gesagt umstritten. Eigentlich klinische Studien 2019 ausgesetzt nachdem die Behandlung keine “klinische Wirkung” zeigte (was Biogen nicht davon abhielt, das Medikament zuzulassen und einen astronomischen Preis dafür zu verlangen).

In den letzten zwei Jahrzehnten haben sich Alzheimer-Medikamente hauptsächlich darin unterschieden, dass sie zeigen 99 % Versagen bei Versuchen am Menschen. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Medikamente, die in vitro bei Tieren wirksam sind, beim Menschen unwirksam sind, aber die Alzheimer-Krankheit hat Aufzeichnungen, die durchschnittliche Ergebnisse in anderen Bereichen wie Hall of Fame-Materialien aussehen lassen.

Und jetzt wissen wir warum. Es scheint, dass der ursprüngliche Artikel, der Amyloid-Plaques als Ursache der Alzheimer-Krankheit erklärte und die Richtung der klinischen Forschung in den letzten 16 Jahren vorgab, nicht nur ein Fehler, sondern ein bewusster Betrug ist.

Der Verdacht, dass mit dem Forschungsmodell, das fast alle Alzheimer-Forschungsgelder (allein im letzten Jahr 1,6 Milliarden Dollar) erhält, etwas nicht stimmte, begann mit dem Kampf um das Medikament Simufilam. Das Medikament wurde von seinem Hersteller Cassava Sciences getestet, aber eine Gruppe von Wissenschaftlern, die die Behauptungen des Herstellers über Simufilam untersuchten, schlug vor, dass das Potenzial des Medikaments übertrieben sei. Sie taten Folgendes: Sie kauften Aktien von Cassava Sciences, schrieben sie Schreiben an die FDA Er forderte Tests, bevor er ein Medikament testete, und stellte einen Forscher ein, um diese Position zu unterstützen.

Entsprechend Wissenschaft, war es dieser Forscher, Neurowissenschaftler der Vanderbilt University und außerordentlicher Professor Matthew Schraig, der die sorgfältig ausgearbeiteten Pläne des Pharmaunternehmens ruinierte, indem er entdeckte, dass nicht nur das Maniok-Medikament unwirksam war. Es gibt starke Beweise dafür, dass in den letzten 16 Jahren fast jeder ein Missverständnis über die Ursache der Alzheimer-Krankheit entwickelt hat. Wegen Betrug.

Ausgabe 2006 Natur einen Artikel mit dem Titel „Specific Assembly of β-Amyloid Protein in the Brain Impairs Memory“ veröffentlicht. Anhand einer Reihe von Studien an Mäusen kamen die Wissenschaftler zu dem Schluss, dass „Gedächtnisstörungen bei Mäusen mittleren Alters“ durch die Ansammlung einer löslichen Substanz namens „Aβ*56“ verursacht werden. Dabei handelte es sich um eine spezielle Form eines Stoffes aus der Gruppe der „toxischen Oligomere“, die lange als mögliche Vorläufer von Amyloid-Plaques galten. Der Artikel verbindet den Zustand direkt mit “Alzheimers kognitiven Defiziten”, unabhängig von anderen Zuständen, die die Gehirnalterung beeinflussen.

Die Studie kam nicht aus dem Nichts; es bestätigte lediglich eine von mehreren Hypothesen über die Alzheimer-Krankheit, die zu diesem Zeitpunkt seit mehreren Jahren im Umlauf waren. Schließlich enthalten die Gehirne von Alzheimer-Patienten Plaques, die die Struktur des Gehirns mitunter ernsthaft verändern können. Diese Plaques enthalten Amyloid. Es ist nicht schwer anzunehmen, dass diese Amyloide die Hauptursache für damit verbundenen Gedächtnisverlust und Demenz sind. Amyloide verursachen Plaque, Plaque verursacht Schäden, Schäden verursachen die Alzheimer-Krankheit. Q.E.D.

Dieser Artikel aus dem Jahr 2006 wurde hauptsächlich von Sylvain Lesnay, Professor für Neurowissenschaften, verfasst und erhielt durch den Namen der angesehenen Neurowissenschaftlerin Karen Ash noch größere Bekanntheit. Beide Wissenschaftler gehörten einer bewährten Forschungsgruppe von Neurowissenschaftlern an der University of Minnesota an. Es war Ash, der die transgenen Mäuse geschaffen hat, die in der Studie verwendet wurden. Sie zeigen Alzheimer-ähnliche Symptome und sind seitdem auch die Testpersonen für eine Generation von Behandlungen. Auf ihrer Website nannte Ash Aβ*56 „die erste Substanz, die jemals im Rahmen der Alzheimer-Forschung im Gehirngewebe identifiziert wurde und die nachweislich Gedächtnisstörungen verursacht“.

Die Ergebnisse der Studie schienen die Verbindung zwischen Amyloiden und der Alzheimer-Krankheit mit einer Klarheit aufzuzeigen, die selbst der unerfahrenste Leser verstehen konnte, und wurden zu einer der einflussreichsten Arbeiten in der gesamten Alzheimer-Forschung. Es wurde nicht nur an anderer Stelle hunderte Male zitiert, etwa 100 der 130 Alzheimer-Medikamente, die derzeit getestet werden, sind speziell darauf ausgelegt, auf die in diesem Artikel beschriebenen Amyloide abzuzielen. Sowohl Ash als auch Lesne sind zu Rockstars der Neurowissenschaften geworden und führen die Bewegung auf der Grundlage ihrer Veröffentlichung von 2006 an.

Was Shrag faszinierte, als er zu diesem bahnbrechenden Werk zurückkehrte, waren die Illustrationen. Die Illustrationen im Artikel, die den Zusammenhang zwischen Gedächtnisproblemen und dem Vorhandensein von Aβ*56 zeigen sollten, wurden geändert. Einige von ihnen schienen aus mehreren Bildern zusammengesetzt zu sein. Schrug beschuldigte das bahnbrechende Werk nicht direkt des „Betrugs“, aber er schlug auf jeden Fall Alarm. Er äußerte diese Bedenken zunächst diskret in einem Brief, der direkt an die National Institutes of Health (NIH) gesendet wurde. Erst als dieser Brief keine Antwort erhielt, teilte Shrag seinen Verdacht mit anderen.

Die Wissenschaft hat nun ihre eigene sechsmonatige Überprüfung abgeschlossen, in der sie sich mit Bildgebungsexperten beraten hat. Was sie fanden, scheint Shrags Verdacht zu bestätigen.

Sie stimmten seinen allgemeinen Schlussfolgerungen zu, die Hunderte von Illustrationen in Frage stellten, darunter mehr als 70 in Lesnes Entwürfen. Laut Donna Wilcock, einer Alzheimer-Expertin an der University of Kentucky, sehen einige von ihnen wie „schockierend ungeheuerliche“ Beispiele für gefälschte Bilder aus.

Nach der Untersuchung der Bilder sagte die Molekularbiologin Elizabeth Beek: „Die erhaltenen experimentellen Ergebnisse waren möglicherweise nicht wie gewünscht, und die Daten wurden möglicherweise modifiziert, um … besser zur Hypothese zu passen.“

Wenn sich dieser Betrug wirklich als so massiv herausstellt, wie es zunächst den Anschein hat, gehen die Folgen weit über den Verlust von zig Milliarden Dollar an Finanzmitteln und Millionen von Forschungsstunden in den letzten zwei Jahrzehnten hinaus. Seit dieser Veröffentlichung aus dem Jahr 2006 wird das Vorhandensein oder Fehlen von spezifischem Amyloid häufig als Möglichkeit zur Diagnose der Alzheimer-Krankheit in Betracht gezogen. Dies bedeutet, dass Patienten, die tatsächlich an Alzheimer gestorben sind, möglicherweise falsch diagnostiziert wurden. Diejenigen, deren Demenz auf andere Ursachen zurückzuführen war, könnten fälschlicherweise als Alzheimer eingestuft werden. Alle Arten von Forschung, sei es so exotisch wie Lichttherapie oder Nonnen, die Kreuzworträtsel lösen, könnten am Ende aus der falschen Perspektive beurteilt werden.

Angesichts eines potenziellen Betrugs, der von Shrag entdeckt wurde, änderte sich die Welt nicht über Nacht.

Vier Monate nachdem Schrag seine Bedenken den National Institutes of Health mitgeteilt hatte, reagierte die Organisation nicht auf die Nachricht und stellte Lesna zur Verfügung fünfjährige Förderung für die Erforschung der Alzheimer-Krankheit. Förderentscheidung getroffen Austin Jung, Programmdirektor des National Institute on Aging an den National Institutes of Health. Young ist auch einer der Co-Autoren des Papiers von 2006.

Magazin Wissenschaft führte eine gründliche Analyse der Bilder durch. Andere Forscher, einschließlich einer Veröffentlichung von Harvard aus dem Jahr 2008, haben festgestellt, dass Aβ*56 instabil ist und es anscheinend keine Beweise für sein Vorhandensein in menschlichem Gewebe gibt, was es nicht nur nutzlos, sondern auch unsicher macht, ein Medikament dagegen einzusetzen. Lesne behauptet jedoch, dass er über eine Methode zur Messung des Vorhandenseins von Aβ*56 und anderen Oligomeren in Gehirnzellen verfügt, die als Grundlage für eine Reihe zusätzlicher Arbeiten diente, die nun alle fragwürdig sind.

Es besteht kein Zweifel, dass Oligomere bei der kognitiven Beeinträchtigung eine Rolle spielen können. Diese Rolle ist jedoch möglicherweise nicht so direkt oder bedeutsam, wie Lesnes Artikel von 2006 und nachfolgende Artikel vermuten lassen. Es ist möglich, dass ein spezifisches Aβ*56-Oligomer nicht einmal außerhalb des Gehirns von transgenen Ash-Mäusen existiert.

Es ist sehr wahrscheinlich, dass in den letzten 16 Jahren die meisten Alzheimer-Forschungen und die meisten neuen Medikamente, die in die klinische Erprobungsphase eintreten, auf einer Arbeit basieren, deren Autoren ihre Ergebnisse bestenfalls modifiziert haben, um sie überzeugender erscheinen zu lassen, und schlimmstenfalls , sie geradezu verfälscht.

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